A position paper by Verhage & Sorensen published in Neuron on June 19 proposes to unify syndromes caused by mutations in eight core components of the synaptic secretion machinery, based on common etiology and mechanism.
The neuronal SNAREs and their key regulators together drive synaptic vesicle exocytosis and synaptic transmission as a single, integrated membrane fusion-machine. Human pathogenic mutations are now reported for all eight core components, but patients are diagnosed with very different neurodevelopmental syndromes: children carrying mutations in a single SNAREopathy gene can have >20 different diagnoses, depending on how they entered the health care system, a situation referred to as the diagnostic odyssey for the families/caretakers. A new functional classification, as SNAREopathies, provides key advantages to (1) delineate a clinical subgroup with a common pathogenic starting point, (2) end the diagnostic odyssey for patient families, (3) contribute to the elucidation of pathogenic pathways towards clinical neurodevelopmental phenotypes and (4) eventually to develop intervention strategies.
The position paper by Verhage & Sorensen defines SNAREopathies and charts the landscape of resultant neurodevelopmental conditions with its complexity in symptoms and disease mechanisms. The authors suggest explanations for the diversity in symptoms by considering (a) partial genetic redundancy, and (b) subtle differences in the cellular impact of mutations among different neurons in the brain. Investigating these suggestions will improve connections between disturbed molecular function of the synaptic secretion machinery and the diverse clinical symptomatology, and ultimately define outcome measures to evaluate future treatments.
The paper is available here.
N: In een position paper van Verhage & Sorensen, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Neuron op 19 juni, wordt het idee voorgesteld om syndromen die worden veroorzaakt door mutaties in acht kerncomponenten van de synaptische secretiemachine te groeperen op basis van gemeenschappelijke etiologie en mechanisme.
Het geheel van neuronale SNARE-eiwitten en hun belangrijkste regulatoren vormen een fusiemachine waarmee de fusie van synaptische blaasjes en synaptische transmissie wordt aangestuurd. Menselijke pathogene mutaties zijn nu gemeld voor alle acht kerncomponenten van deze machine, maar patiënten worden gediagnosticeerd met zeer uiteenlopende neurologische ontwikkelingsstoornissen: kinderen met mutaties in één SNAREopathie-gen kunnen meer dan twintig verschillende diagnoses hebben, afhankelijk van hoe zij in het gezondheidszorgsysteem terecht zijn gekomen, een situatie die voor de families en verzorgers de ‘diagnostische odyssee’ wordt genoemd. Een nieuwe manier van classificeren van deze syndromen, namelijk als SNAREopathieën, maakt het mogelijk om (1) een klinische subgroep af te bakenen met een gemeenschappelijke pathogene oorzaak, (2) een einde te maken aan de diagnostische odyssee voor patiëntenfamilies, (3) bij te dragen aan de opheldering van pathogene pathways die leiden tot de verschillende neurologische ontwikkelingsstoornissen, en (4) interventiestrategieën te ontwikkelen.
In de position paper van Verhage & Sorensen worden SNAREopathieën gedefinieerd en wordt de verscheidenheid in symptomen en ziektemechanismen van de daaruit voortvloeiende neurologische ontwikkelingsstoornissen in kaart gebracht. De auteurs suggereren dat de diversiteit in symptomen kan worden verklaard door (a) gedeeltelijke genetische redundantie, en (b) subtiele verschillen in de cellulaire impact van mutaties tussen verschillende neuronen in de hersenen. Het onderzoeken naar deze mogelijke verklaringen zal de relatie tussen verstoorde moleculaire functie van de synaptische secretiemachine en de uiteenlopende klinische symptomatologie ophelderen, en inzicht geven in wat de mogelijkheden zijn voor toekomstige behandelmethodes.
